买到基因组这本书之后，要读到细胞类型

人类 DNA 测序用了 13 年。得到的是一串字母，比莎士比亚全集长出好几百倍。字母在做什么，读了更久。人类基因组计划里的遗传学家 Eric Lander 的说法是：书买到了，读起来很难。主持人 Professor Hannah Fry 用这句话打开 Google DeepMind 的这期节目。客人是 Žiga Avsec 和 Adam Gayoso。

难的部分不在那大约 2% 编码蛋白质的序列。客人把蛋白质比成乐高积木，形状和颜色决定能搭出什么。其余大约 98% 告诉细胞：这些积木该生产多少、在什么时候、在什么地方生产，才能装成该有的机器。眼睛里的细胞要检测光。肌肉要做物理上的运动。每个细胞都带着同一份说明书，用的开关组合不一样。以前有人把这 98% 叫做垃圾 DNA。他们现在把它当成调控。

原始来源：AlphaGenome 2: Teaching AI to read the entire human genome。中文深度整理，非逐字翻译。本文依据 YouTube 自动生成的英文字幕，专有名词和数字可能有识别误差。alpha genome、alpha genome two 作 AlphaGenome、AlphaGenome 2。informer 作 Enformer，合作方 calico 作 Calico。字幕里 “The genome is $3 billion in length” 与前一句 “humans have three billion” 连着出现，按 30 亿个碱基记，不是一笔钱。quickly Grok 是口语里的「看懂」，不是产品名。分数那一句先听成 API score，接着说成 AlphaGenome variant impact score，后文听成 avvai。正文用 variant impact score，不再另起缩写。压进这个分数的，还有字幕里单独说出的 alpha score，本文不把它改写成另一个模型的名字。官方博客 AlphaGenome 2: Deciphering how cells read DNA to better understand disease 只用来核对嘉宾与产品拼写，博客里的性能数字、细胞数量和基因名没有写进正文。片尾 “our genome is only 18 months old” 是 Hannah 的比喻，不是人类基因组的年龄。

编码的是积木，其余是开关

基因型是 DNA 里那套字母，A、C、G、T。人有 30 亿个。表型这个词在生物学里被用得很泛，可以指头发颜色。他们关心的表型在细胞这一层：不同细胞类型里，基因表达怎么变。从基因型到「这个人有没有阿尔茨海默病、有没有 2 型糖尿病」，中间很长，很复杂。他们把问题收到离分子生物学更近的地方。那里的过程更简单，数据也更多，预测才做得准。

一个突变就因果地变成身体里的一个改变，这个图景太干净。主持人举 BRCA1，它和某些癌症风险升高有关，尤其是乳腺癌。客人把疾病分成两类。孟德尔疾病里，一个变异影响一个基因，这个基因直接造成一种病。复杂疾病里，风险来自遗传背景，也常常有环境。不是一个变异对一种病。很多基因可以卷进同一种病。

红发是他们故意放低的例子。主持人说 MC1 基因决定红发，字幕就是这么听的。他们要谈的比「一个基因、一个可见性状」更小。大约五年前，这档节目聊过用 transformer 读 DNA。那条线上的第一个项目是 Enformer，和 Calico 一起做，模型读 DNA 序列。AlphaFold 2 出来之后，他们从非编码区绕回编码区，想看突变怎么影响蛋白质。编码区只有大约 2%，折叠又正好是他们的强项。客人问过 John Jumper：AlphaFold 2 预测突变效应好不好。回答是不好。它几乎总是预测出差不多的结构，因为它被设计成对突变稳健。结构、序列的演化，仍可能是线索。于是有了 AlphaMissense。它以 AlphaFold 为底，再微调，用来预测哪些突变可能有害，哪些可能良性。这一类模型他们觉得已经比较接近可用，生物物理上究竟发生了什么仍有很多不懂。准确度在变好。它只管那 2%。剩下的 98% 把他们叫回去。

AlphaGenome 是 Enformer 的下一轮。序列上下文从 20 万扩到 100 万。分辨率从 128 个碱基对收到 1 个碱基对。数据里更多的信息用得上，模型因此变好。模型仍然费算力。他们把每一种可能的单字母替换预先算完，放成 AlphaGenome Atlas，做成网站。这个数是 90 亿。

一万个数字压成一个分，分高只是线索

Atlas 要让人更快判断一个突变值不值得看。AlphaGenome 对一个突变给出大约一万个数字。再加上字幕里单独说出的 alpha score，再加上进化上的保守性，压成一个数。他们管它叫 API score，接下去又说成 AlphaGenome variant impact score。后文拿它排序的时候，字幕听成 avvai。下面就叫 variant impact score。

对一个变异，它给一个大约从 0 到 80 的分。分越高，越该注意，意思是它大概对细胞做了某件值得看的事。他有一句很满的用法：回到 0，就不必担心，它不会造成差别。后文他又把同一类工具说成高精度、低召回。预测出强效应的时候，通常是对的。漏掉的很多，假阴性很多。0 分那句要和这句一起看。假阴性很多。

分数怎么学来的，他讲的是另一个模型。拿这些分数去预测：哪些变异在人群里常见，哪些在人群里没有被观察到。常见的，一般是良性的。我们身上带着，人也大体没事。没有被观察到的，可能是因为人群不够大、还没来得及看见，也可能是因为它有害。信号很吵。它够用来把人指向一个方向。

训练用的是公开数据，大学和实验室收集的。测的是基因表达到什么程度、DNA 哪些区域打开、转录因子怎么结合。对话里先说到这是人们的 DNA，接着说清楚：模型对着参考基因组训练，不拿个人基因组来训练。这些测量先对齐到参考基因组，模型学习从这一份固定基因组映射到这些测量，然后再对变异做预测。2003 年人类基因组测完，人们发现读不懂的东西很多。随后的 ENCODE，DNA 元件百科，把测序用来测量基因组上正在发生的分子事件。

主持人把用途说定在研究。客人确认：它给遗传学家和其他生物学家用来给变异排优先级，也用来解释。临床诊断不在他们给出的用途里。解释可以具体到：这个变异让某个基因以稍稍不同的方式被加工，而这可能就是这种病的原因。它只是一条很长管线里的一段。他强调，它要放进真正的罕见病管线里用。找的是线索。不同来源的线索对得上，信心才堆得起来。

他们把 AlphaGenome Atlas 提前给了 Broad Institute 的研究者。字幕里一位研究者的名字听成 Laura Koval，本文不把这个拼写当成已经核对过的。病例是一个婴儿，六周时被诊断为一种罕见癫痫。随后大约四年，也可能是五年，做了很多检查。知道是遗传的，不知道是哪一个变异。她用 variant impact score 给变异排序。排在最前的那一个说得通：它影响的蛋白质，功能和惊厥、癫痫有关，也和已有文献里对这个变异的功能报告对得上。实验验证走的是剪接。变异改变 RNA 在哪里被切开、再接上。他们设计一小段含有相关部分的基因，看切割模式，再把突变放进去，看模式变不变。对话里先出现培养皿，接着说清楚是细胞系：把这段 DNA 放进去，看它生产出哪一个版本，是在这里剪接，还是在那里剪接。

找到分子诊断之后，他数出两件用处。知道根在哪里，找对治疗的机会更大。新的遗传药物里，他点了反义寡核苷酸：短的 RNA，结合目标 RNA，改变它的加工，有可能把那个改变扭回来。字幕把目标 RNA 听成 RNG。基因组编辑是另一条。知道变异，离做出药仍然很远，做成的机会也不大。它给的是「有一天也许可能」的希望。另一件是家庭以后的生育：父母是不是带着同一个突变，下一个孩子有多大可能得同一种病，家里还有没有人因此处于易感。

一起遗传的一串，要拆成三个问题

全基因组关联研究概念上很简单。给一群人测序，看差异，把差异和一种性状联上。性状可以很窄。他喜欢的一个例子是，香菜吃起来像不像肥皂。也可以是炎症性肠病的风险、不同的癌症。联上了，仍然只是关联。建模要问的是：这些变异在分子层面做什么，这些分子变化会不会推动细胞里看到的表型，从而把关联往因果那边推进一步。

关联研究的一个困难叫连锁不平衡。DNA 是成块遗传的。你看见某一个改变好像重要，可能只是因为它和真正因果的那个改变绑在一起。两件事拆不开。计算和统计是用来拆的。

罕见病用不上同一套。检测罕见变异需要很多人。全基因组关联研究盯的是常见变异。他们把常见画在人群里大约 1% 的出现频率那一条线附近。罕见病是另一场。患同一种病的人不多，起作用的变异也罕见。

AlphaGenome 的做法是把突变放进模型，记下模型认为哪些分子性质变了。这件事可以成系统、大规模地做。Atlas 覆盖的就是那 90 亿个可能的单字母变异。做完之后再看：变化出现在哪一种生物学情境里。情境可以是一种细胞类型，也可以是处在某种状态里的细胞类型。比如一个免疫细胞，处在促炎状态。笼统的「心脏」是更粗的一档。

分析全基因组关联的结果，他要三样线索。第一，DNA 成块遗传。想象有 10 个或 20 个变异，都和阿尔茨海默病风险升高联在一起。哪一个才是让风险升高的原因。这和罕见病里的排序像，只是这里每一个都和表型有关联，因果的往往只有一个。第二，这些变异打中的是哪一个基因。第三，效应发生在哪一种细胞类型里。

前一类模型做的是组织尺度，也就是 bulk。把一块组织里的许多细胞磨在一起，预测心脏、预测肺。AlphaGenome 2 要做的是细胞类型。过去大约 10 年的数据是底，他点名把功劳记给 Human Cell Atlas。血里就有很多种细胞，都从同一种干细胞分化而来。同一个变异在不同细胞类型里、甚至在不同发育时间点上，影响可以不一样。于是可以谈论一个细胞作为 T 细胞、作为红细胞时的差别。主持人说，自己能叫出的细胞类型到这里就到头了。

论文里他们看过的一个例子是巨噬细胞。名字的意思是大食者，把东西吞下去。在肠道里，人一开始吃东西，它们就去处理食物里可能有的病原体。这个位点上有几个变异，被牵进不同的疾病，比如炎症性肠病。研究者想知道这些变异影响的是哪个基因。难在附近没有基因。一边有基因，另一边有基因，变异在中间。全基因组关联说这一段有事。AlphaGenome 2 因为细胞类型上的表现更好，可以在这个尺度上预测。他们拿一个已经被研究过的位点来跑。模型预测，有一个变异影响一个基因，这个基因在 29 万个碱基对之外。按基因组的距离，这很远。Crick Institute 有一组人研究过同一个位点，他就在口中的「街对面」。对方验证了：这个变异很可能确实在调控 29 万个碱基对之外的那个基因。AlphaGenome 2 把这个预测做了出来，等于回顾性地对上了那项研究。

为了做到这一点，他们说架构上做了几处改进，让模型更能下到细胞类型，也能预测同一个变异在不同细胞类型里的效应可以不同。字幕没有展开改了哪几处。

数据并不均匀。血很多，模型因此可能偏向血液里的免疫细胞。他们尽量收集覆盖人和小鼠组织多样性的样本，把生物学分层，这很难做。有些细胞类型出现在更多组织里。极罕见的细胞状态，比如肺里的某一种，会很难。AlphaGenome 2 允许实验室把自己的数据接进来。做肺部某种疾病的实验室，可以把自己的数据接上，针对自己测到的东西做变异效应预测。不必先微调。

说「有事」比较准，实验仍要自己做

主持人问，这些都在计算机里，怎么对得上培养皿里或身体里发生的事。客人的回答是，生物学到处是边界情形和例外，很难预测。模型并不把细胞里发生的事完整模拟出来，很多边界情形会漏。他们认为模型已经好到可以给出有用的预测，把人指向一个方向。离模拟生物学仍然很远。做实验比以往更重要。模型的位置在于能放大规模，迭代快，用来做出新的发现。

眼下的阶段，他用高精度、低召回来概括。强效应它说有，通常就有。漏报很多。就算它指出一个问题，也还早。预测处在整段调查的上游。生物学家还要往下看：这个变异下游是什么通路，这些基因怎么一起被调控，细胞里的效应怎么和疾病联上。

DNA 也不是一条摊平的清单。他把它说成一碗意大利面，缠在一起。线性距离远的两段，空间上可以很近，并且互相影响。以前人们觉得，变异离基因越远，这类模型越差。AlphaGenome 2 的论文让他们觉得，这不全对。变异如果落在开放、可及的区域，就算离得远，预测也还不错。落在不可及的区域，就很差。缠在外面的、没那么紧的口袋更好读，也更容易被蛋白质结合。收得很紧、藏起来的部分，模型可能也理解得不错。中间那一段大概更难。他们还分不清，这是数据少，还是缠结的结构、额外的抑制在起作用。这要回去问分子生物学的同事。

要用的人，AlphaGenome 这一族模型有公开 API，可以装一个 Python 包。Atlas 上的预测他们说是免费的。Atlas 做成了一个不用写代码的网站，查变异，页面说明它在不同细胞类型里有没有效应，以及可能的分子后果。编程智能体也可以用。用英语问「请分析这个位点」，智能体去调用 AlphaGenome，再把信息合起来。

再往前的梦，是把每一个变异在分子层面的效应都预测准。然后是虚拟细胞：给定一个细胞状态和它的基因组，再加上一种扰动，预测这个状态以后怎么变。扰动可以是遗传上的改变，也可以是一种药。对话里把虚拟细胞说成一个有人很愿意讲的愿景。难，而且距离仍然远。理解基因组被说成这条路上的第一步。基因组在这段话里是细胞的中央指挥。蛋白质结合上去，把基因打开或关上。再往外，是提高药物通过临床试验的机会。口述里，只有 10% 的药物能通过临床试验。这标出我们对生物学缺少理解：病的真正原因是什么，干预该打在哪里。这些工具有一天也许能把人指向更好的药，让成功更经常发生。这是他们说出的希望。

后段有人说，生物学令人谦卑。他对虚拟细胞有信心，同时说现在就要做能提高以后成功概率的决定。数据是大头。基础设施还在建，缺口还在补。AlphaGenome 盯的是基因组，基因组只是细胞的一个部件。多少年，他不愿意猜。他的预测是：会先有通用人工智能，再有虚拟细胞。对面接了一句，觉得这大概对，智能看起来没有生物学难。

Hannah 收尾时说，她喜欢他们把生物学叫做令人谦卑的东西。目标听起来简单：手上有遗传配方，手上有生物学结果，问题只是怎么从一边走到另一边。生命用了大约四十亿年把这一切织成难以想象的复杂。字幕里她接着说，我们的基因组只有 18 个月大。这句比喻的是这项读基因组的工作有多年轻。人类基因组的年龄不在这句里。她把精准医学放在前面：对每一个人，在分子层面把疾病指出来、读懂。眼下这一步，是往那边走的一步。

AlphaGenome 2 给遗传学家的，是在一串相关变异里先排：哪一个更可能是原因，打中哪一个基因，在哪一种细胞类型里起作用。29 万个碱基对之外的那个调控变异，是他们拿已有研究做过的一次回顾。分数、排序和细胞类型，都是线索。实验仍要自己做。